他达拉非片
一、项目基本情况
1、通用名：他达拉非片
2、英文名：tadalafil
3、规格：10mg，20mg
4、适应症：他达拉非用于治疗男性勃起功能障碍。需要性刺激以使本品生效。他达拉非不能用于女性。
5、原研厂家：他达拉非由礼来公司研制开发，2002年首先在欧盟获得批准治疗男性勃起功能障碍。2003年FDA批准他达拉非片5mg、10mg、20mg，用于治疗男性勃起功能障碍。2008年FDA批准增加2.5mg的片剂规格，用于治疗男性勃起功能障碍。2009年FDA批准他达拉非片20mg治疗肺动脉高压。2011年10月FDA批准他达拉非片5mg治疗良性前列腺增生。我公司现对他达拉非原料药以及10mg、20mg的片剂进行立项研究，由于目前他达拉非片2.5mg、5mg、10mg、20mg均已在国内批准进口，用于治疗男性勃起功能障碍，
二、药理作用机制
他达拉非具有β-咔啉基团，是一种强效、选择性、可逆性环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制剂。其所具有的独特的哌嗪二酮环是在西地那非等的乙内酰脲环的基础上进一步改进得到的。他达拉非的分子结构中含有双环结构的含氮杂环系统，和cGMP 的结构类似，这使得他达拉非可以竞争性结合PDE5的催化位点5抑制剂。从而抑制cGMP的水解，提高阴茎海绵体平滑肌细胞内cGMP浓度，增强平滑肌松弛，增加血流，从而达到治疗勃起功能障碍的效果。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。
三、市场前景
勃起功能障碍是40-70岁男性的一种常见疾病，美国曾在普通人群中调查，其发病率在成年男性中占8%，我国曾估计约占10%。勃起功能障碍是指过去3个月中，阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交。勃起功能障碍虽然不会危及患者的生命，但会极大地影响患者的生活质量，由于受到传统观念的影响，许多男性将勃起功能视为能力、成功和男子气概的表现，因此，对他们来说，勃起功能障碍就意味着男子气概及自尊等的丧失，并将面临灾难性的心理创伤，甚至危及患者的家庭稳定，从而带来一些社会问题。
目前主要使用的口服药物是选择性5型磷酸二酯酶( PDE5)抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非为勃起功能障碍的第一线治疗药物。这些药物通过选择性抑制PDE5作用，阻断性刺激后释放的一氧化氮( NO)诱导生成的cGMP降解而提高其浓度，松弛动脉血管平滑肌，增强阴茎勃起功能。PDE5抑制剂在治疗勃起功能障碍中具有有效、耐受性好和安全的特点。
他达拉非的结构与西地那非和伐地那非有明显差别，其最大的特点是可以维持较长的有效血药浓度。他达拉非明显不同于其他两种PDE5抑制剂的药代动力学性质在于其消除半衰期长达17.5h，远远超出了另外两种药物的4h。因此，口服单剂他达拉非便可维持长达36 h的治疗时间窗。口服他达拉非20mg后，在30 min至36 h时间段内，性交尝试的成功可达73%～80%。因此，患者不必在尝试性交前即刻服药，可自由、自主地选择性活动的时间和场合，有助于降低患者对自己性活动表现的忧虑。同时，长半衰期使得患者每日按时服用单次小剂量(10mg)他达拉非便可在体内达到血药浓度的稳态。换而言之，按时服药的患者实际上可以在药理学水平上时刻保持正常或接近正常的勃起功能，能够完成自然、轻松的性活动。另外，他达拉非的血药峰浓度 (Cmax)并不会像西地那非和伐地那非那样因高脂饮食和饮酒影响药物吸收而发生降低，进而影响药效，所以患者可以在与伴侣亲密前随心享用浪漫的美餐和美酒，而无需担心自己后续的表现[5]。以上这些特点均使得他达拉非更受患者及其伴侣的偏爱，在ED治疗领域占据了较大的市场份额。
一直以来，每当谈到ED药物市场，大家都会不由自主的想到那神奇的“蓝色小药片”西地那非(万艾可，伟哥)，其一经上市便风靡全球，为开发公司辉瑞带来了数十年的滚滚财源，并成为了ED药物市场的绝对垄断。然而，2003年，礼来公司开发的“黄色小药片”他达拉非的获批，让辉瑞感受到了明显的压力，且凭借其作为唯一的“36小时有效”以及市场渠道的不断扩宽，多年之后，终撼动西地那非强大的品牌及渠道的垄断地位，年销售额超过30亿美元，成长为一枚ED药物市场的重量级炸弹药物。
他达拉非Tadalafil上市后，在最初的几年全球销售额表现平平，2006年仅有2亿美元左右，但2007年突然之间增长迅速，年销售额超过10亿美元(11.44亿美元)，瞬间成长为重磅炸弹级别药物，之后每年的销售额都处于增长状态，2012年突破20亿美元(21.51亿美元)，2016年更是突破30亿美元。由于本品化合物专利于2015年专利到期，以及本品治疗男性勃起功能障碍的适应症专利于2016年到期，据汤森路透预测，2017年后礼来公司Tadalafil的销售额将开始下滑。
Tadalafil全球销售额(汤森路透)
研究进展：大生产技术
