醋酸乌利司他片及原料药

——优于毓婷，事后紧急避孕药

激素类

一、基本信息

1、药物名称：醋酸乌利司他，英文名：Ulipristal acetate

2、制剂规格：片剂，30mg（避孕药）；5mg（子宫肌瘤）

3、适应症：

30mg：醋酸乌利司他适用于无保护措施性交后或避孕失败后紧急避孕。

5mg：治疗生育年龄女性的中重度子宫肌瘤的术前治疗，治疗持续时间最长为3个月。

4、用法用量

用于避孕：在无保护措施性交后或避孕失败120小时(5天)以内，服用越早，预防妊娠效果越好，单次口服一片。

用于子宫肌瘤：1疗程为3个月，一天一次一片（5mg）。从一个月经周期的第一周开始服用。没有资料显示服用超过3个月或者重复服用3周的疗效。因此，治疗不能超过3个月。

5、上市信息

避孕：2009年在欧盟上市，随后在美国上市。

子宫肌瘤：2012.2.23在欧盟上市，目前已经在美国和加拿大等国家注册。

6、在研新适应症

子宫内膜异位、宫颈成熟的引产、乳腺癌和神经胶质瘤等新适应症正在欧美等国家处于Ⅲ临床。

二、项目简介

 醋酸乌利司他是19-去甲基孕酮的衍生物，在结构上与米非司酮相似，对孕激素受体有拮抗和孕激素有激动作用(一种孕激素激动剂/拮抗剂)。它与人孕激素受体结合并阻止孕激素与受体结合。

作为避孕药：

    醋酸乌利司他用于≥18岁妇女紧急避孕药的效力和安全性已经得到两项Ⅱ期（一项非对照和一项与左炔诺孕酮对照）试验及两项Ⅲ期（一项非对照和一项与左炔诺孕酮对照）试验的严格评价。其中，Ⅲ期非对照试验属前瞻性、开放性、单组研究，共入选了1533例≥18岁妇女，她们在无保护性交后48～120h内一次服用单剂醋酸乌利司他30mg，研究的主要终点是实际妊娠率和预计妊娠率之比即妊娠风险比。对修正后意向治疗人群（1241例，主要排除了＞35岁妇女）数据的分析结果显示，实际妊娠率为2.10%，显著低于5.53%的预计妊娠率。对意向治疗人群（包括＞35岁妇女，共1533例）数据的分析也显示，实际妊娠率为2.17%，而预计妊娠率是5.64%，结果与对修正后意向治疗人群数据的分析结果一致。研究还发现，在无保护性交后48～120h内，醋酸乌利司他的紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降。

Ⅲ期对照试验属多中心、随机、非劣性研究，共入选了1899例无保护性交后120h内的≥16岁妇女，她们分别一次服用单剂醋酸乌利司他30mg或左炔诺孕酮1.5mg的治疗。结果证实，两组间的实际妊娠率无显著差异（醋酸乌利司他组为1.6%，左炔诺孕酮组为2.6%，但P＞0.05）。不过，对Ⅱ期对照和Ⅲ期对照试验的合并荟萃分析揭示，醋酸乌利司他在妇女无保护性交后24、72和120h内用药的紧急避孕效力均显著优于左炔诺孕酮。

作为子宫肌瘤药：

研究人员开展了一项名为PEARLⅠ的研究，旨在评价醋酸乌利司他缓解子宫平滑肌瘤症状的疗效。研究中共纳入242例重度月经过多及贫血的绝经前子宫肌瘤女性，随机分为三组，分别日服5mg、10mg醋酸乌利司他或安慰剂，疗程为13周。

结果显示，5mg和10mg醋酸乌利司他组分别有91%和92%受试者月经过多症状得到控制，而安慰剂组仅为19%。此外，大于75%的治疗组患者在8天内月经过多症状得到快速控制，而安慰剂组仅为6%。大多数治疗组患者在治疗4周后出现闭经，而安慰剂组则少见；5mg和10mg治疗组分别有半数和70%的患者在治疗10d内出现闭经。醋酸乌利司他治疗组血红蛋白和红细胞压积水平较安慰剂组提高明显，子宫肌瘤体积减少≥25%以及疼痛减轻的患者比例也显著高于安慰剂组。

醋酸乌利司他治疗期间，三组的不良事件发生率无显著差异，所有患者LDL和HDL胆固醇水平略有变化，葡萄糖、雌激素、皮质激素或催乳素水平未见一致性改变，治疗组与安慰剂组在肝功能或子宫内膜厚度方面也未见差异。

醋酸乌利司他治疗结束时，5mg和10mg治疗组分别有62%和57%的患者子宫内膜活检呈非生理性改变，而安慰剂组仅为6%，但上述改变在6个月随访结束时消失。

另一项名为PEARLⅡ的研究，307例有症状的(子宫)肌瘤和子宫出血过多的患者随机分配为接受为期3个月的每日口服醋酸乌利司他(剂量为5 mg或10 mg)治疗或者每月1次的肌肉注射醋酸亮丙瑞林(剂量为3.75 mg)。主要转归是在第13周时(子宫)出血已控制的患者比例，预先设定的非劣效边界为20%。在接受5mg醋酸乌利司他治疗的患者中，子宫出血得到控制者有90%，在接受10mg醋酸乌利司他治疗的患者中，该比例为98%，在接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者中，该比例为89%，5mg醋酸乌利司他(与醋酸亮丙瑞林相比)的差异为1.2%[95%可信区间(CI)为9.3～11.8]，10mg醋酸乌利司他的差异为8.8%(95%CI为0.4～18.3)。对于接受5mg醋酸乌利司他治疗的患者，闭经的中位时间为7天，对于接受10mg醋酸乌利司他治疗的患者为5天，对于接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者为21天。对于接受5mg醋酸乌利司他治疗的患者，报告有中重度潮热者为11%，对于接受10mg醋酸乌利司他治疗的患者为10%，接受醋酸亮丙瑞林治疗的患者为40%(每种剂量醋酸乌利司他与醋酸亮丙瑞林相比，P<0.001)。在控制子宫出血方面，每日5mg和10mg剂量的醋酸乌利司他并不劣于每月1次的醋酸亮丙瑞林，并且引起潮热的可能性显著减小。

    临床应用价值：根据其药理作用机制，醋酸乌利司他在临床除了具有潜在的常规和紧急避孕作用、子宫肌瘤维持用药，还可以用为治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、宫颈成熟的引产、乳腺癌和神经胶质瘤，上述适应症正处于Ⅲ临床中。

三、市场前景

1、避孕药

市场容量分析：目前，我国使用避孕药的妇女只占到孕龄妇女的3%，而欧美发达国家大约有30-40%的妇女在使用避孕药避孕。

据国家计生委统计，2006年紧急避孕药的市场会在2005年3.8亿元的基础上继续增长，保守量为5-10个亿左右。目前我国避孕药零售市场正处于高速发展阶段，2009年避孕药相对2008年增长13.5%，2009年各季度零售额呈增长态势，季度环比增长率中以第二季度环比增长率最高，较上季度增长7.6%。

零售市场上的紧急避孕药主要是左炔诺孕酮及米非司酮两种。这些领军产品在紧急避孕药市场已驰骋多年，市场地位相当稳固。统计2006～2008三年的数据发现，左炔诺孕酮药物大约占了69%的市场，米非司酮药物占31%。

避孕药企业

避孕药市场企业高度集中，其中北京紫竹药业所占市场份额最大，达到38%，排名二、三位的企业分别为北京鑫惠药业和浙江浙江仙锯药业。此外还有湖北葛店人福药业。

2、子宫肌瘤

世界卫生组织调查报告显示，全世界的妇科病患者十分普遍，平均有83%的已婚女性一生中至少都患有或曾经患有不同程度的妇科病。中国妇女则高达90%，平均每3分钟就有一个新增病例。而在一些特殊群体（如妓女）中，妇科病患者几乎是百分之百。我国城市妇女已婚女性妇科常见病患病率顺序依次为生殖道感染42.9%、月经紊乱34.5%(未绝经者)和痛经15.5%(未绝经者)、盆腔肿物3.9%、子宫脱垂/*壁膨出1.1%，其中盆腔肿物中以子宫肌瘤为主(3.4%)，41-50岁年龄组中患病率为6.8%，其中有48.4%的人发生在51岁组中。。

目前临床上用药主要有：促性腺激素释放激素激动剂、雄激素、米非司酮、丹那唑、三苯氧胺等药物。

四、优势：本品为新一代避孕药，是第一个明确的用于紧急避孕的药物，目前正在欧洲进行推广应用，现有的临床试验表明本品药效优于米非司酮，且用于未保护的行房事5天内紧急避孕（通常的避孕药3天内服用）。在我国未查到障碍专利。

1、第一个超过3天的事后紧急避孕药；具有更广的使用范围。

2、激素车间、避孕药类，门槛高；

3、价格高于左炔诺孕酮（毓婷）；毓婷出厂销售额约5-7亿/年；

五、研究进展：

临床批件（两个规格、两个适应症），中试生产技术。