尼达尼布单乙基磺酸盐软胶囊
一、基本信息
英文名：Intedanib(原名) ；Nintedanib；Nintedanib Esylate（现在的名字）
代号：BIBF-1120
CAS：656247-17-5（游离态）656247-18-6（单乙烷磺酸盐）
化学结构：
适应症：1、非小细胞肺癌：与多西紫杉醇（docetaxel）联合用药，用于一线化疗后腺癌肿瘤学为局部晚期或转移性复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。（2014年9月25日EMA给以积极意见即初步批准）
2、特发性肺纤维化。（2014年10月15日FDA批准）(德国勃林格殷格翰公司于2014年7月17日宣布，美国食品和药品管理局（FDA）首次授予用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的药物尼达尼布*以突破性治疗药物的地位。)
原研公司：Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰公司
其他潜在适应症：卵巢癌（三期临床）、结直肠癌（三期临床）、腹膜癌（三期临床）、肝癌（二期临床）、肾癌（二期临床）、甲状腺癌（二期临床）、输卵管癌（二期临床）、食管胃交界腺癌（二期临床）、局部复发转移性乳腺癌（二期临床）
二、国内外研究情况
国外研究情况：该药是由勃林格殷格翰公司开发的，主要适应症有特发性肺纤维化（2014年6月向EMA提交了上市申请，2014年7月FDA接受其新药上市申请，2014年10月15日FDA批准上市）、非小细胞肺腺癌（2013年10月向EMA提交上市申请，2014年9月25日EMA给以积极意见）、卵巢癌（三期临床）、结直肠癌（三期临床）。
国内研究情况：勃林格殷格翰国际贸易（上海）有限公司已经申报临床，已发批件。时间：2012.09.04，受理号码：JXHL1200067，药品名称：BIBF1120软胶囊，
2013.01.22批准临床。
三、知识产权问题
游离化合物专利 CN1391557 2000年10月09日申请的 已授权 该专利包含化合物、药物组合物、其用途及制备方法（该专利中提及各种癌症的治疗用途，未提及肺纤维化的治疗）
单乙烷磺酸盐的化合物及晶型专利 CN1671660 3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙烷磺酸盐及其作为药物组合物的用途 申请日：2003-07-18 已授权
治疗肺纤维化的适应症专利CN101087605 治疗或预防纤维变性疾病的药物 申请日：2005-12-21 已授权
组合物专利CN1780627 用于治疗涉及细胞增殖、骨髓瘤细胞迁移或凋亡或者血管增殖疾病的联用药物 申请日：2004-04-24 已授权
组合物专利 CN101039673 用于治疗涉及细胞增殖的疾病的组合 申请日：2005-08-09 实质审查的生效
四、药理学评价
BIBF1120是酪氨酸激酶抑制剂，新型分子靶向抗肿瘤治疗药物，是口服有效的小分子三重血管激酶抑制剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的3种关键受体家族——血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在内皮细胞、平滑肌细胞及周皮细胞中进行的体外研究结果显示，本品可抑制生长因子诱导的胞内信号转导途径，从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。对荷有不同实体瘤的模型动物，本品显现出明显的肿瘤生长抑制作用。
五、临床评价
治疗肺纤维化的临床疗效
III期临床研究国际多中心临床试验，我国也参与其中，这是我国首次参与此治疗特发性肺纤维化的国际III期临床研究，该研究有望为填补特发性肺纤维化治疗药物空白提供进一步的临床证据。这项代号为BI 1122.32/34的为期12个月、双盲、随机化、安慰剂对照临床试验由德国勃林格殷格翰公司支持，目的是旨在特发性肺纤维化患者中评价新化合物BIBF1120，150 mg每日两次口服给药对用力最大肺活量下降的影响。该实验于2013年2月结束。
研究者们重复进行了2次为期52周的随机双盲III期临床试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)，对照安慰剂评估每天2次、每次150毫克nintedanib治疗特发性肺纤维化的疗效和安全性。主要终点是FVC的年衰退率。关键次要终点是52周期间所评估的首次急性加重发生时间和圣乔治呼吸问卷总评分自基线水平的变化。共计1066例患者以3：2的比例被随机分配到nintedanib治疗组或安慰剂对照组。INPULSIS-1中nintedanib组和安慰剂组的FVC调整后年变化率分别为−114.7ml和-239.9ml(相差125.3ml，95%置信区间[CI]，77.7～172.8;P<0.001);INPULSIS-2中，nintedanib组和安慰剂组的FVC调整后年变化率分别为−113.6 ml和−207.3 ml(相差93.7毫升，95%置信区间[CI] 44.8～142.7;P<0.001)。INPULSIS-1中，nintedanib组和安慰剂组的首次急性加重发生时间不存在显著差异(与nintedanib的危险比为1.15，95%CI，0.54～2.42，P=0.67);而INPULSIS-2中，nintedanib组的治疗效益明显优于安慰剂组(危险比0.38，95%CI，0.19～0.77，P=0.005)。
目前治疗特发性肺纤维化的有效药物仅有吡非尼酮，该药物仅在欧盟和日本批准，之前FDA对其临床研究数据不够认可未予以批准，后经原研公司INTERMUNE INC后续补充临床试验后于2014.10.15批准上市。吡非尼酮的临床试验历经11年，但现有的吡非尼酮随机、双盲、安慰剂对照的临床试验仅有4项，其中Ⅱ期1项，Ⅲ期3项，其中Ⅱ期临床试验主要终点指标没有获得统计学差异，同时由于安慰剂对照组IPF急性加重发生率高于试验组，被DSMB提前终止一。虽然Ⅲ期临床试验的主要终点指标——吡非尼酮治疗组的肺活量下降的速率要优于安慰剂对照组，无进展生存期也有统计学差异。但该临床试验在主要研究终点改变、缺失值处理、无PRO等研究设计的瑕疵使该研究结果的可信性受到一定程度的质疑。与其相比，BIBF1120作用机制明确，所有的临床试验均在美国进行，目前所得试验数据已得到多方认可。
非小细胞肺腺癌的临床疗效：
III期LUME-lung1研究评估了多西他赛联合nintedanib作为非小细胞肺癌的二线治疗方案的有效性和安全性，曾在2013年ASCO会议公布，结果最新在线发表于《柳叶刀肿瘤学》杂志，（The Lancet Oncology Early Online Publication 9 January 2014.）
研究内容：来自27个国家211个试验中心的在一线化疗后进展的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者被纳入了研究。
试验组应用多西他赛75 mg/m2，d1，静脉滴注+nintedanib 200mg，bid，口服，d2-21；对照组第一天应用多西他赛75 mg/m2，d1，静脉滴注+安慰剂。每3周一疗程，重复进行，直至出现严重不良反应或疾病发生进展为止。研究者和患者都不清楚分组的情况。
主要研究重点是无进展生存期，每个研究中心独立进行评估、并在所有患者中714起事件发生后进行意向治疗分析。其他的次要研究终点是总生存期，在1121起事件发生后进行意向治疗分析。
具体结果：在2008年12月23日至2011年2月9日之间，655位患者被随机分配到试验组（接受多西他赛+nintedanib治疗），659位患者被随机分配到对照组（接受多西他赛+安慰剂治疗）。在平均随访时间7.1个月（四分位数间距3.8-11）时进行初步分析。与对照组患者（平均无进展生存期为2.7个月，95%CI2.6-2.8）相比，试验组患者（平均无进展生存期为3.4个月，95%CI 2.9-3.9）的无进展生存期明显延长(优势比[HR] 0.79，95% CI 0.68-0.92, p=0.0019)。（见下图A）我们对一线化疗后9个月内发生进展的腺癌患者平均随访31.7个月（四分位数间距为27.8-36.1）发现，与对照组的199位患者（总生存期的中位数为7.9个月，95%CI 6.7—9.1）相比，试验组的206位患者（总生存期的中位数为10.9个月，95%CI 8.5—12.6）的总生存期明显延长(HR 0.75,95% CI 0.60-0.92,p=0.0073)。我们对所有腺癌患者进行分析时发现了相似的结果。试验组332人，总生存期的中位数为12.6个月（95%CI10.6-15.1）；对照组336人，总生存期的中位数为10.3个月(95%CI8.6-12.2)，优势比为0.83(95%CI 0.70-0.99,p=0.0359)。
研究结论：对于曾接受过一线化疗（铂类）的晚期非小细胞肺癌患者而言，多西他赛+nintedanib是一种有效的二线化疗方案，尤其是对腺癌的患者更是如此。
六、市场分析
特发性肺纤维化
IPF(特发性肺纤维化)是一种病因不明，是以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，其特征性改变是肺脏中肺泡之间的组织的纤维化（硬化），从而导致咳嗽、呼吸困难和体力活动受限。该疾病进展快、预后差，该疾病的致残率和致死率极高。患者获得诊断时的平均年龄为66岁。IPF患者的生存率与许多肿瘤类似，被确诊后的平均生存期为3至5年。该疾病发生率约为0.07-0.1‰（7－10 人/100000）/年。据此估算我国现有10-14万左右的特发性肺纤维化患者。
目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。当前肺纤维化的治疗主要采用抗炎药和／或免疫抑制剂、抗纤维化药物、抗凝血药物、肺移植等措施进行治疗。常用的药物包括糖皮质类固醇、环磷酰胺、硝基咪唑硫嘧啶、环孢霉素、霉酚酸酯，以及可以影响胶原形成的秋水仙碱和青霉胺等。糖皮质类固醇类药物治疗肺纤维化已有50年的历史，但是对各项临床研究的结果汇总发现其显效率最高不过16%，其主要起到抗炎的作用，疗效不佳，而且长期使用激素会导致机体免疫力下降，使隐秘感染灶播散或者诱发新的感染，而严重的继发性感染是导致肺纤维化患者死亡的重要因素；硝基咪唑硫嘧啶用于治疗肺纤维化已经20年了，迄今各项关于硝基咪唑硫嘌呤治疗IPF的临床实验由于缺少“不治疗”的对照组，因此其疗效难下定论；磷酰胺和D-青霉胺由于毒副作用的原因已经不推荐用作肺纤维化的治疗；临床应用霉酚酸吗啉乙酯治疗肺纤维化时发现，甚至引起了肺纤维化；对于秋水仙素和环孢霉素，许多临床医生并不认可他们对肺纤维化病人有效，还需大量的临床试验证明。目前，改变Thl／Th2免疫极化方向细胞因子、吡非尼酮、TGF及其信号转导通路阻断剂及抗体、TNF阻断剂及抗体、抑制细胞粘附分子、抗凋亡、抗血管新生、MMPs抑制剂都可能成为新的治疗肺纤维化疾病的药物，其中吡非尼酮是唯一上市的产品，FDA之前因为临床有效性不足未予以批准，经原研公司INTERMUNE INC后续补充临床试验后于2014.10.15批准上市。手术方法肺移植由于捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，应用较少。
BIBF 1120是一种小分子三重激酶抑制剂，可阻断参与纤维化的多个蛋白质，从而减缓纤维化的过程和疾病的进展。其作用机理清楚并且符合当今治疗肺纤维化药物多靶点多通道的研究思路。BIBF 1120的临床试验均在美国进行，一期和二期的试验结果已得到多方认可，疗效显著，安全性高，不良反应主要为恶心、腹泻和呕吐，未发现严重不良反应。所以，BIBF 1120的出现对于IPF的治疗是一个重大进展，在IPF的治疗领域必将占有一席之地。
非小细胞肺腺癌
肺癌是在全球范围内最为常见和最为致命的一种癌症，肺癌分为小细胞癌和非小细胞癌（占肺癌的80-85%），肺腺癌属于非小细胞癌类，故称之为非小细胞肺腺癌，非小细胞肺腺癌占肺癌发病率的40%。近几年肺腺癌发病率有所增长，这与我国人口居住城市化和工业化有关。腺癌是一种最常见的肺癌类型，被诊断出腺癌肺癌的患者中有超过三分之二的患者为肺癌晚期，而且没有可行的治疗方法，而且大部分处于该病晚期阶段的患者在初始治疗后最终会发生疾病进展，有效的二线治疗就显得至关重要。根据国家卫生部发布的非小细胞细胞肺癌诊治指南以及NCCN非小细胞肺癌诊断治疗指南中指出一线化疗失败后的非小细胞肺癌，推荐多西他赛、培美曲塞的二线化疗，以及吉非替尼或者厄洛替尼的二线或三线口服治疗。
研究进展：中试生产工艺
